《珠海同益 依诺沙星分散片》说明书

《珠海同益 依诺沙星分散片》功能主治：本品适用于由敏感菌引起的： 1、泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。 2、呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致的支气管感染急性发作及肺部感染。 3、胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。 4、伤寒。 5、骨和关节感染。 6、皮肤软组织感染。 7、败血症等全身感染。

通用名称：
依诺沙星分散片

功能主治：
本品适用于由敏感菌引起的：
1、泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。
2、呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致的支气管感染急性发作及肺部感染。
3、胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。
4、伤寒。
5、骨和关节感染。
6、皮肤软组织感染。
7、败血症等全身感染。

用法用量：
本品为分散片，可直接口服/吞服，或将本品适量投入适量（约100ml）水中，振摇分散后口服。
本品在饭前至少1小时或饭后至少2小时服用。胃酸的减少也可能使本品口服后吸收减少。
在服用本品前8小时和服用后2小时内均不得服用下列药品：含铝、镁、钙的制酸剂，水杨酸亚铋，含铁制剂，或含锌的多种维生素，或地达诺新咀嚼片/缓冲片或口服溶液用儿科粉末等。
本品用量如下：
1、支气管感染：一次0.3～0.4g，一日2次，疗程7～14日。
2、急性单纯性下尿路感染：一次0.2g，一日2次，疗程5～7日；复杂性尿路感染：一次0.4g，一日2次，疗程10～14日。
3、单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎：一次0.4g，单剂量。
4、肠道感染：一次0.2g，一日2次，疗程5～7日。
5、伤寒：一次0.4g，一日2次，疗程10～14日。
肾功能不全患者剂量调整：
肌酐清除率小于30mL/分钟/1.73m2的患者应调整剂量。在服用正常首剂量后，剂量间隔按如下调整：
肌酐清除率
剂量调整
给药间隔

>30mL/min/1.73m2
不需要
12小时

≤30mL/min/1.73m2
推荐剂量的一半
12小时

剂型：
片剂

不良反应：
以下介绍了依诺沙星片在日本及美国的不良反应数据，供临床医生参考。
1、日本的文献资料
本品临床试验4982例和使用结果20060例的合计25042例中，报告的不良反应677例（2.70%）。本品主要的不良反应为：恶心、胃部不适感、食欲不振等消化道症状(1.60%)，以及皮疹等皮肤症状(0.46%)等。
1)本品重大的不良反应(均不到0.1%)：
①休克、过敏症状(皮肤发红、虚弱、喉头水肿、呼吸困难等)；
②皮肤粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮坏死症(Lyell症候群)；
③急性肾功能不全；
④肌腱炎、肌腱断裂等腱损害；
由于可能会出现上述①～④的副作用，应密切观察。如有异常情况，应中止给药，并作适当处理。
⑤间质性肺炎；
可能发生伴随发烧、咳嗽、呼吸困难、胸部X射线异常、嗜酸性白细胞增多等的间质性肺炎等。当发现有上述异常时应停药，进行适当处理，如给予肾上腺皮质激素等。
⑥低血糖；
有可能发生严重的低血糖(特别是老年人，肾功能障碍患者容易出现)，应密切观察。如有异常情况，应中止给药，并作适当处理。
⑦横紋肌溶解症；
可能发生肌肉疼痛、乏力、肌酸激酶(CPK)上升、血清和尿肌红蛋白上升，以及伴随急性肾功能恶化的横紋肌溶解症。如果出现这些反应，应中止给药，并作适当处理。
2)同类药物也有的重大的不良反应
伪膜性结肠炎等伴有血便的重症结肠炎
如果出现腹部疼痛，频繁腹泻，应中止给药，并作适当处理。
3)其他的不良反应
分类
不到0.1～5%
不到0.1%
频度不明

过敏症（注1）
皮疹
瘙痒、颜面浮肿、光线过敏症、发热、红斑

肾脏
BUN，肌酐上升

血液(注2)
貧血、白细胞減少、血小板減少、嗜酸性粒细胞增多

消化系统
恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、胃部不适感、腹泻
腹部膨胀感、口疮、便秘

肝脏
AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、胆红素上升

精神神经系统
头晕、蹒跚、头痛、头重感、失眠、嗜睡、痉挛、震颤、麻木感、耳鸣
幻觉

其他
心悸，胸痛，倦怠感，味觉异常

注1：如果出现这些症状，停止治疗，应中止给药，并作适当处理。
注2：应仔细观察，如果出现异常，应中止给药。
2、美国的文献资料
1）本品单次使用时，临床试验中大约9%的使用单剂量400mg的患者报告有不良反应，主要是恶心和呕吐（2%），有少于1%的人会发生以下反应：
中枢神经系统：头痛、头昏、嗜睡；
胃肠道：腹痛；
妇科：霉菌性阴道炎；
皮肤/过敏症：皮疹；
实验异常：谷草转氨酶升高、血红蛋白减少、血细胞比容降低、嗜酸性粒细胞增多、白细胞增多、白细胞减少、血小板增多、尿蛋白增加、碱性磷酸酶升高、谷丙转氨酶升高、胆红素升高、高血钾症等。
2）本品多剂量使用时，临床试验中最常见的不良反应发生率是23%。多剂量试验中由于药物原因导致的副作用的发生率是16%。在所有的患者中有3.8%接受多剂量依诺沙星治疗的病人由于不良反应而停止用药。
下述发生的不良反应可能是与药品有关的，多在临床上接受多剂量依诺沙星治疗的病人身上发生：恶心和/或呕吐6%，头晕2%，头痛1%，腹痛1%，腹泻1%，消化不良1%。
多剂量临床试验中最常见的不良反应，主要如下：
恶心和/或呕吐8%，头晕和/或眩晕3%，头痛1%，腹泻2%，腹痛2%，失眠1%，消化不良1%，皮疹1%，神经过敏和/或焦虑1%，味觉异常1%，瘙痒1%。
有多于0.1%少于1%的病人会发生以下不良反应：
全身：乏力、疲劳、发烧、心神不安、背痛、胸痛、水肿、发冷；
胃肠系统：气胀、便秘、口干、喉咙干、口腔炎、厌食、胃炎。
中枢神经系统：嗜睡、震颤、抽搐、知觉异常、意识模糊、激动、抑郁、晕厥、肌阵挛、自我感丧失、过度紧张；
皮肤/过敏症：光敏感、荨麻疹、多汗、霉菌感染、多形性红斑、中毒性表皮坏死溶解症、史蒂文斯约翰逊综合症；
感官：耳鸣、结膜炎、视力障碍包括弱视；
肌肉骨骼：肌痛、关节痛；心血管：心悸、心动过速、血管舒张；
呼吸系统：呼吸困难、咳嗽、鼻出血；
血液淋巴：紫癜；
泌尿系统：阴道念珠菌病、阴道炎、遗尿、肾衰竭。
下述不良反应在多剂量临床试验中的发生率小于0.1%，但是被认为很重要：伪膜性结肠炎、运动机能亢进、健忘症、共济失调、张力减退、精神病、情绪激动、幻觉、精神分裂。
实验室检查改变：有超过1.0%的服用多剂量依诺沙星病人会发生下述实验异常情况：血清氨基转移酶升高、谷丙转氨酶升高。目前仍不清楚那些异常情况是否由药物或其他潜在因素引起。
3）全球售后经验
在全球销售后，多剂量和单剂量最常被报告的不良反应是皮疹、癫痫/惊厥以及光敏反应；但是没有证据表明这些不良反应的发生率比临床试验中的多。
4）喹诺酮类不良反应：
尽管在依诺沙星的整个临床研究中没有报道，但在其他喹诺酮药物中曾报道了多种不良反应。
临床不良反应包括：结节性红斑、肝坏死、急性重症肌无力、眼球震颤、肠穿孔、色素沉着、间质性肾炎、多尿症、尿滞留、肾结石、心肺骤停、脑血栓、喉或肺水肿。
实验室不良反应包括：粒细胞缺乏症、血清甘油三酯/血清胆固醇升高、凝血时间延长、念珠菌尿以及结晶尿。

禁忌：
1、对本品及氟喹诺酮类药物过敏者、缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者禁用。
2、正在服用下列药物的患者禁用。
药剂名称
临床症状・处置方法
机制・危险因子

氟比洛芬酯Ropion
芬布芬
可能导致痉挛发作。
非甾体抗炎镇痛剂可增强喹诺酮类对中枢神经GABAA受体的阻滞作用。

氟比洛芬
Froben
有与同类药氟比洛芬酯合用导致痉挛的报告。

3、孕妇及有妊娠可能性的妇女禁用。
哺乳期妇女应避免给药。如必需服用本品时，应暂停哺乳。
4、18岁以下的小儿及青少年等使用本品的安全性尚未确定，目前禁用。

注意事项：
1、警告
1)依诺沙星在儿科病人、青少年（18岁以下）、孕妇、哺乳妇女的安全性和有效性仍未建立。
当给药超过口服最高的临床人用剂量的1.5和3.8倍并应用四周时，分别会引发小鼠和狗的关节病。狗的承重关节的组织病理表明有软骨损害。其他喹诺酮类药物也会损伤其他动物种属的承重关节的软骨组织或其他关节病。
在服用依诺沙星的患者中会出现抽搐和异常脑电图。服用此类药物的患者还会出现颅内压升高和中毒性精神错乱。喹诺酮类药物也会引发中枢神经系统反应刺激可以导致：震颤、坐立不安/激动、神经质/焦虑、头昏、意识模糊、幻觉、妄想狂、抑郁、梦魇、失眠，极少数情况下出现自杀倾向。这些反应可能在服用首剂量后发生。如果服用依诺沙星后出现上述情况，应该停止用药并采取适当的措施。与所有喹诺酮类药物一样，患有或怀疑患有中枢神经系统紊乱可能导致癫痫或具有较低癫痫阈值（例如，严重脑动脉硬化、癫痫症）的患者以及其他危险因素导致癫痫或具有较低癫痫阈值（例如，某种药物治疗、肾脏功能障碍）的患者谨慎服用依诺沙星。
依诺沙星是肝微粒体酶系统抑制剂，与茶碱和咖啡因合用时可导致严重的药物间相互反应。
在用喹诺酮类药物治疗时，服用首剂量后可能出现严重的可能致命的过敏（中毒性/过敏性）反应。可能出现心脏衰竭、意识丧失、刺痛、咽喉或面部水肿、呼吸困难、荨麻疹或瘙痒。仅有少量患者有过敏反应史。在用依诺沙星治疗时有严重的过敏反应报道。过敏反应一旦发生，立即停药。严重急性过敏反应即刻使用肾上腺素治疗。输氧、静脉滴注、抗组胺、类固醇、升压胺类、导气管包括插管均可用于治疗。
2)在包括依诺沙星在内的所有抗菌药的不良反应中均报道出现伪膜性结肠炎，而且从轻度到具有生命危险不等。因此，在使用抗菌药后如果出现腹泻对患者进行诊断是非常重要的。
使用广谱抗生素治疗可以改变正常菌丛导致梭状芽孢杆菌过度生长。研究表明难辨梭菌产生的毒素可以引发“与抗生素相关的结肠炎”。
在伪膜性结肠炎诊断结果出来后，应采取治疗措施。轻微的伪膜性结肠炎只要停止用药即可。中、重度应采取输液、电解质、蛋白补充剂以及使用临床对抗难辨梭菌结肠炎有效的抗菌药治疗。
3)肩部、手和跟腱受伤接受手术治疗的患者在服用氟喹诺酮抗菌剂药物后出现恢复期延长。一旦病人感觉疼痛、发炎或肌腱破裂应停止使用依诺沙星。在排除肌腱炎或肌腱断裂前患者应该休息并避免运动。在服用依诺沙星期间或之后均可能发生肌腱断裂。
2、一般注意事项
1）肾功能不全者（肌酸酐清除率≤30mL/min/1.73m2）给药方案必须修改剂量。
2）与其他喹诺酮类药物一样，患有或怀疑患有中枢神经系统紊乱可能导致癫痫或具有较低癫痫阈值（例如，严重脑动脉硬化、癫痫症）的患者以及其他危险因素导致癫痫或具有较低癫痫阈值（例如，某种药物治疗、肾脏功能障碍）的患者谨慎服用依诺沙星。
3）当服用依诺沙星或一些其他此类药物时，直接暴露在阳光下的患者会出现中、重度光毒性反应。应避免过度日晒。如果出现光毒性反应应停止服药。
4）当服用依诺沙星或一些其他此类药物时，会出现眼部异常包括白内障和多点状晶状体混浊，但是在做对比试验服用安慰剂的患者身上也出现这类情况。多剂量临床试验表明依诺沙星和其他喹诺酮类药物在眼部组织的浓度水平明显高于各自的血药浓度。喹诺酮类药物导致晶状体异常的因果关系仍未建立。
5）在使用依诺沙星治疗期间避免服用含咖啡因的物质（包括药物、咖啡、茶、巧克力和一些碳酸饮料）。
6）服用喹诺酮的病人中有报道发生惊厥的，其中也包括依诺沙星。因此，医生需注意在开具此药时要了解病人是否有这样的病史。
7）如果出现疼痛、发热、或者是肌腱断裂应停止治疗，休息并停止运动直到排除了肌腱炎或者是肌腱断裂的可能。
8）依诺沙星会导致头晕眩晕，因此在从事驾驶、机械以及一些需要警觉性和协调性的活动时，患者应该了解依诺沙星的这些不良反应。
9）由于目前大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药者多见，在怀疑泌尿系感染时，应在给药前留取尿培养标本，参考细菌药敏结果调整用药。
10）本品大剂量应用或尿PH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。
11）肝功能严重减退时，可减少药物清除，使血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。

成份：
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸倍半水合物

性状：
本品为类白色或微黄色片。

孕妇及哺乳期妇女用药：
孕妇及有妊娠可能性的妇女禁用。
哺乳期妇女应避免给药。如必需服用本品时，应暂停哺乳。

儿童用药：
本品在婴幼儿及18岁以下青少年的安全性尚未确定。但本品用于数种幼龄动物时，可致关节病变。因此，目前禁用。

老年用药：
在依诺沙星的多剂量临床试验中，超过65岁的老年患者比低于65岁的患者产生更明显更多的不良反应。单剂量对比试验表明，老年患者中依诺沙星平均血药浓度比年轻志愿者高出50%。依诺沙星通过肾脏排泄，对于肾功能不全的患者产生不良反应的风险更高。肾功能不全患者应减少服用剂量。肾功能正常的老年人不需调整剂量。

药物相互作用：
本品对CYP1A2有抑制作用。
铋：水杨酸亚铋，与依诺沙星同服或在服用依诺沙星60分钟后服用，依诺沙星的生物等效性被降低25%。因此，应避免依诺沙星和水杨酸亚铋同服。
咖啡因：本品为对甲基黄嘌呤类代谢的细胞色素P450同功酶的有效抑制剂。在多剂量研究中，依诺沙星导致剂量相关的咖啡因半衰期消除延长，因此，咖啡因的清除率降至80%并使咖啡因的药时曲线下面积和半衰期增加五倍。当咖啡因和依诺沙星同时服用时依诺沙星的血药谷浓度提高20%。咖啡因引发的不良反应多发生在用依诺沙星治疗时同时服用咖啡因的患者身上。
环孢素：在与喹诺酮类的其他药物合用时，导致环孢素血药浓度升高。
地高辛：一些个例中，依诺沙星会引起地高辛的血药浓度升高。当依诺沙星和地高辛合用时出现上述症状，建议医生检查地高辛血药浓度，必要时调整剂量。
非甾体抗炎药：非甾体抗炎镇痛剂可增强喹诺酮类对中枢神经GABAA受体的阻滞作用。癫痫等痉挛性疾病患者或既往有这些疾病史的患者，以及肾功能障碍患者应特别引起注意。
本品与非甾体抗炎药芬布芬合用时可能导致痉挛发作。动物实验表明在两种药物合用时潜在增加痉挛发作。请阅读禁忌。
硫糖铝和抗酸剂：喹诺酮类药物和金属阳离子生成螯合物。因此，含有钙，镁或铝的抗酸剂，以及硫糖铝，二价或三价离子例如铁；含锌的多种维生素。这些都会干扰喹诺酮类药物的吸收并降低其在血液和器官中的浓度。含有氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸剂可以降低依诺沙星的口服吸收利用度至75%。如果与雷尼替丁合用时依诺沙星的口服生物利用度降至60%。在服用依诺沙星前8小时和服用后2小时内不得服用以上药品。
茶碱：本品是甲基黄嘌呤类代谢的细胞色素P450同功酶的有效抑制剂。依诺沙星干扰茶碱的代谢导致茶碱清除率依据剂量的不同，降至42%到74%不等，而随之茶碱血药浓度增加260%到350%。当茶碱和依诺沙星同服时会产生与茶碱相关的不良反应。
华法林：喹诺酮类包括依诺沙星，能降低活性较低的华法林R异构体的清除率。依诺沙星不会影响S异构体的清除率，当依诺沙星和华法林合用时不会改变凝集时间。但是，当与华法林或其衍生物合用时应该监控凝血酶原时间或其他凝血实验。
丙磺舒：可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高产生毒性。
其他：尿碱化剂可减低本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。

药理作用：
药理作用：
微生物学
依诺沙星是通过作用于细菌DNA旋转酶的A亚单位，抑制细菌DNA合成和复制而杀菌。在体外和临床感染中依诺沙星对以下菌种都有抑制作用：
革兰氏阳性需氧菌：表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌
革兰氏阴性需氧菌：阴沟肠杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、淋病奈瑟氏菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌
以下是从体外实验中得到的，但是在临床中的重要性还未知。
对于以下大部分菌种，依诺沙星在体外的最小抑菌浓度为2μg/ml或者是更小。但是在治疗临床感染的安全性和有效性方面，则缺乏足够和有效控制的实验。
革兰氏阴性需氧菌：嗜水气单胞菌、异型枸橼酸杆菌、费氏柠檬酸杆菌、克氏柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、杜氏嗜血杆菌、产酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、摩根菌、普通变形杆菌、斯氏普雷威登斯菌、产碱普罗威登斯菌、粘质沙雷氏菌、变形斑沙雷菌（脂肪酶产生菌）。
大多数链球菌和厌氧菌都对依诺沙星有抗药性。
已证实与其他的喹诺酮药物有交叉耐药性。
加入人体血清不会影响体外的最小抑菌浓度，但是依诺沙星在酸性环境中（PH5.5）活性降低。
毒理方面
光毒性：当服用依诺沙星或一些其他此类药物时，直接暴露在阳光下的患者会出现中、重度光毒性反应。
关节毒性：依诺沙星会引起幼小动物关节病。
遗传毒性：遗传毒性实验包括体外致突变和细胞分析以及体内细胞遗传和微核细胞实验。依诺沙星不会引起细菌细胞的基因突变。依诺沙星在体外实验中不会引起哺乳动物细胞的姐妹染色单体互换或结构性染色体畸变。依诺沙星不会引起大鼠染色体畸变。
在高剂量大鼠实验中，微核有轻微小的、剂量相关的、有统计学意义的明显增加。这一发现的重要性在其他实验中没有，也未确立。
生殖毒性
一般生殖毒性：雌性小鼠每天口服依诺沙星1000mg/kg对于生育和生殖参数产生不同的影响。雄性小鼠每天口服依诺沙星1000mg/kg会减少精子生成并损伤其生育能力。按人体重50kg的mg/m2计算，这一剂量比人用最高临床口服剂量16mg/kg高出13倍。
生殖敏感期试验：孕兔按10-15mg/kg静脉滴注依诺沙星会引起剂量相关母体遗传毒性（静脉刺激，体重减轻，以及减少食物摄取），50mg/kg静脉滴注依诺沙星会引起胎儿毒性（增加植入后胎儿发育迟缓的风险）。
50mg/kg给药时，在母体和胎儿毒性研究中，胎儿畸形的发生率明显增加。在孕妇中没有进行充分的良好对照的研究。只有在证明对胎儿的益处大于风险时依诺沙星才能给孕妇使用。
哺乳期：依诺沙星通过小鼠的乳汁分泌。依诺沙星是否通过人的乳汁分泌仍不清楚。因为此类药物会通过人的乳汁分泌，且依诺沙星会对哺乳期婴儿产生潜在的严重的副作用，所以要根据药物对母亲的重要性选择是停止母乳喂养或停止用药。
致癌性：没有进行动物长期试验考察依诺沙星是否有潜在的致癌作用。

药物过量：
一旦发生急性过量，应通过呕吐或洗胃的方式清空胃，小心观察病人并给予支持性治疗。依诺沙星很难通过血液透析清除（4小时清除5%）。

药代动力学：
据文献报道，本品口服后，在1-3小时内依诺沙星可以达到血药浓度峰值。本品的绝对口服生物利用度约为90%。单剂量200mg和400mg的最大血药浓度分别是0.93μg/mL和2.0μg/mL。本品血浆半衰期是3-6小时。本品主要经肾脏消除。服用单剂量后，有多于40%的药品在48小时内以原形经尿排泄。单剂量试验中，老年患者中依诺沙星平均血药浓度比年轻志愿者高出50%。这与老年人肾功能减退相符合。在人的尿液中检出五种依诺沙星的代谢产物约占给药剂量的15%到20%。
本品在宫颈、输卵管和子宫肌层的药物浓度水平比血浆中高出1-2倍，在肾脏和前列腺中的浓度比血浆中高出2-4倍。没有做本品进入人脑脊液中的相关研究。
本品约40%进入到血浆蛋白中，但仅有约14%进入肾损伤患者的血浆蛋白中。
食物对依诺沙星片剂吸收的影响还没有被研究。
本品血浆蛋白结合率为32.0%〔健康成人，400mg1次给药与1小时后，限外滤过法〕
本品各种感染症患者体液和组织中浓度如下：
1)喀痰
200mg口服给药1次，于给药3～4小时后平均喀痰中浓度为1.3μg/mL。
2)扁桃体、上颚窦粘膜和中耳分泌物
200mg口服给药1次，于给药1～2小时后扁桃体和上颚窦粘膜中浓度分别为0.6～4.2μg/g及1.0～2.1μg/g。
此外，200mg每日口服给药3次时中耳分泌物中浓度为0.4～8.0μg/mL。
3)胆汁
200mg口服给药1次，于给药2～4小时后胆汁中浓度为3.3～7.1μg/mL。
4)前列腺液
200mg口服给药1次，于给药2小时后平均前列腺液中浓度为1.7μg/mL。
5)皮肤
200mg口服给药1次，皮肤组织中的平均浓度于给药2小时后表皮・真皮为1.0μg/g，真皮为0.8μg/g，皮下组织为0.5μg/g。
本品在体内几乎不被代谢，一部分通过哌嗪环代谢而转换为含氧体。本品主要通过尿中排泄。至给药后24小时尿中累积回收率达64%。尿中浓度0～2小时内达峰值，平均217μg/mL(健康成人200mg给药1次)。

贮藏：
遮光，密封保存。

药品有效期：
24月

执行标准：
YBH01932011

说明书修订日期：
2011-05-31